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SYBYL Base

: Complete Computational Chemistry and Molecular Modeling Environment

Overview
SYBYL®은 Tripos가 제공하는 전문적인 분자 모델링 환경으로, 새로운 화합물 구조의 설계에 초점을 두고 분자 구조와 특성을 이해하는데 필요한 기본적인 도구들을 제공합니다. SYBYL의 기능들은 small ligand나 macro molecule 모두에 적용 가능하며 구조 설계, 편집, 시각화 도구뿐만 아니라 molecule의 화학적 정보와 표준 데이터 조작 도구를 결합한 데이터 편집 및 분석 도구도 제공하고 있습니다. 또한 SYBYL의 프로그래밍 언어와 개방형 아키텍처는 사용자의 환경과 상황에 맞는 연구가 가능하도록 도울 것 입니다.


An enzyme mimic, this small organomanganese complex duplicates the catalytic activity of super oxide dismutase, a 31KD protein. The complex is rendered in ball-and-stick mode and shown with an isopotential contour.

 

Key Benefits

· Building and Editing .
· Computation
· Analysis and Organization
· Visualization
· Customization





MOLCAD
: Advanced Visualization of Molecular Surfaces and Properties

Overview
MOLCAD™는 그래픽 이미지를 만들어 분자를 인식하는데 필수적인 특성들을 시각화하는 프로그램입니다. Van der Waals와 solvent-accessible surface을 계산할 수 있으며, 생성된 surface에 lipophilic potential, electrostatic potential, 수소 결합 능력, 부분 곡률, 거리 등의 다양한 특성들을 맵핑하여 보여줄 수 있습니다. MOLCAD를 이용하면 작은 분자뿐만 아니라 단백질 내의 채널이나 공동(cavity)의 surface를 계산하여 보여줄 수 있습니다. 또한 단백질의 이차, 삼차 구조를 나타내는 리본 형태를 생성한 후 residue lipophilicity, atomic temperature factor에 근거한 flexibility, packing density와 같은 물리적인 특성들을 맵핑하여 보여줄 수 있으며 AMPAC로 생성된 surface를 전자 밀도, electrostatic potential, 분자 궤도 함수 등을 보여주는 기능을 제공합니다.

Methotrexate bound to dihydrofolate reductase. A MOLCAD-generated surface has been created for methotrexate and is color-coded by electrostatic potential. The inhibitor, methotrexate, is rendered as capped sticks, while the protein is shown as lines.

 

 

 

 





Dynamics
: Easily Investigate and Visualize Molecular Structure and Mobility

Overview
Molecular dynamics는 분자의 움직임을 시뮬레이션하고 conformation 공간을 탐색하여 분자의 구조 및 이동성에 대한 통찰을 가능하게 합니다Molecular dynamics를 이용하여 특정 화학 구조에 대한 conformer의 앙상블을 생성하거나 시간에 따른 시스템의 변화를 확인할 수 있습니다. 복잡한 분자의 시뮬레이션에는 몬테 카를로 방법보다 Molecular dynamics이 보다 효과적입니다. Dynamics™는 이러한 앙상블을 생성하는 수 많은 테크닉을 제공할 뿐만 아니라 결과물의 구성이나 분석에 요구되는 그래픽 도구를 제공합니다.

 

Key Benefits

· 사용자 정의 컨트롤
· 상세한 이론 설명 설정 및 결과 분석을 위한 직관적인 그래픽 인터페이스
· 용매 처리를 위한 다양한 옵션 제공
· Simulated annealing의 다양한 방법 제공
· Molecular Spreadsheet™ 와의 긴밀한 통합으로 쉽고 자세한 분석 가능

Radius of Gyration creates a "chrysanthemum" - a fatty acid is tethered at the carboxylate end of the molecule and followed for 50 picoseconds in a Dynamics run. The molecule is color-coded by the amount of local translation of the atoms.

 

 

 





Advanced Computation
: Explore the Conformational Properties of Compounds

Overview
Tripos의 강력한 분자 디자인 기능은 Advanced Computation™ 도구와 함께 시작됐다고 볼 수 있습니다. 지속적인 고객들의 성공 사례는 이 도구의 우수성을 증명합니다. 이 SYBYL® 모듈은 업계에서 가장 빠르고 유연한 conformation 검색 알고리즘을 제공하며 임의 검색 및 grid 검색 기능 또한 제공하고 있으므로 사용자는 자신의 conformation 분석 목표에 맞는 방법을 선택하면 됩니다.

Key Benefits

· 분자 내에서의 접근 및 에너지에 기반한 분석
· 알려진 원자 거리 범위 (e.g. NMR NOE data) 또는 다른 분자에서 수행되었던 결과를 이용한 constrain 검색
· Ring conformation 검색
· 2D NMR이나 형광 측정 등과 같은 실험 데이터에서 얻은 원자 간 거리를 이용하여 3D 구조 정의. 단백질 및
· 펩타이드 디자인에서 루프 conformation 탐색









GASP™(Genetic Algorithm Similarity Program)
: Complete Computational Chemistry and Molecular Modeling Environment

Genetic algorithm을 사용 conformation이 유동적인 분자들을 superimpose하여 alignment를 생성하는 프로그램입니다. 분자에 대한 별도의 사전 정보, 즉 pharmacophoric pattern이나 constraint를 필요로 하지 않습니다.

    

Two angiotensin II receptor antagonists (2D degree view, left) and one of their alignments determined by GASP (stereo view, right). Pharmacophore elements are represented as purple spheres and include rings and receptor hydrogen bond sites.

 

- Key Benefits
ㆍLigand 세트로부터 pharmacophore hypothesis를 생성합니다.
ㆍ3D QSAR 연구를 위한 분자 alignment를 제공합니다.
ㆍ고정된 conformer 세트를 벗어나 다양한 conformation을 고려할 수 있습니다.
ㆍ작용기(functional group)에 대한 사전 지식을 필요로 하지 않습니다.

 

 





GALAHAD®
: Rapid, High Quality Pharmacophoric Perception and Molecular Alignments

생물학적 활성의 common mode를 공유하는 분자들을 align하여 그에 대응하는 pharmacophore hypothesis를 생성합니다. 정교해진 새로운 genetic algorithm과 multi-objective scoring function을 이용하여 conformation 유동성, stereochemistry 불명확성, ring configuration 선택성, multiple partial match constraint, 분자간의 feature mapping 선택성을 조절하면서 energetics, steric similarity, pharmacophoric overlap을 모두 계산에 반영하여 pharmacophore 요소, constraint, 분자 alignment에 대한 사전 지식 없이 새로운 target과 새로운 활성 mode를 탐색할 수 있습니다.

GALAHAD model derived from four cyclin-dependent kinase (CDK2) inhibitors (left) vs. the overlay based on the corresponding X-ray crystal structures (right).

 

Key Benefits

· Steric, pharmacophoric, energy 정보를 동시에 고려하는 Pareto multi-objective optimization을 사용하여 모델이 어느 한쪽에 편중되지
  않습니다.
· 다른 계산 방법들과 달리 계산 시간이 리간드 수에 선형으로 비례합니다.
· Partial match/partial coverage 모델을 만들 수 있습니다.






Tuplets™
: Pharmacophore-Based Virtual Screening without a 3D Model

Tuplets은 분자 구조 데이터 베이스에서 활성을 알고 있는 분자와 유사한 화합물을 찾아내는 프로그램입니다. 알려진 활성 화합물이나 활성/비활성 화합물로 이루어진 세트, 혹은 UNITY query를 사용하여 검색을 수행할 수 있고 virtual combinatorial library의 우선순위를 정하는데도 사용할 수 있습니다.

A histogram (top left) is used to show the results of comparing a hypothesis (selected in the Tuplets - Hypothesis Manager - bottom center) to a reference set of 1,000 randomly selected drug-like molecules (shown in red) and the training set used to create the hypothesis (shown in green). The Tuplets - Analysis interface (top right) displays the number of compounds from both the training and reference sets that have a similarity greater than or equal to the specified cut-off value, allowing the user to interactively explore and apply multiple cut-off values for one or more similarity measurements. .

 

 

Key Benefits

· 분자 구조 데이터 베이스를 검색하는 속도가 기존의 전통적인 3D 검색 속도에 비해 수십 배 이상 빠릅니다.
· HTS hit이나 활성/비활성 화합물, UNITY query로부터 hypotheses를 생성할 수 있습니다.
· Pharmacophoric property에 따라 화합물을 분류할 수 있습니다.
· Reference 데이터 세트와의 비교를 통해 query를 characterization 할 수 있습니다.
· 전통적인 3D pharmacophore 모델을 구하지 않아도 사용할 수 있습니다.

 









Surflex-Sim
: Molecular Alignment and Virtual Screening

신약 개발의 주된 drug target은 단백질의 3D 구조가 알려지지 않은 경우가 대부분입니다. 3D ligand-based design 접근법은 생체활성 리간드의 conformation과 alignment의 hypothesis를 예측 및 제공함으로 이러한 문제를 해결하고 새로운 약물 후보 물질을 데이터베이스로부터 screening 할 수 있도록 해줍니다.

Optimal superposition of nicotine and a competitive oxazole derivative by morphological similarity. The translucent grey surface represents the overall molecular volume of the aligned molecules. Differences in measurements made of nicotine and the oxazole derivative from the observation points in space are shown. The red surface indicates differences in the hydrophobic surfaces being observed, the blue and green surface indicates the high degree of electrostatic potential overlap between the two molecules. The major difference arises from the protruding methyl on the oxazole, not the difference in 2D substructure of the oxazole and pyridine.

Surflex-Sim은 분자들의 3D similarity를 최대화하는 alignment를 빠르고 자동적으로 최적화시킵니다. Surflex-Sim에서는 align된 구조의 전체 분자 부피를 최소화하는 surface-based morphological similarity function을 사용하는데 이러한 접근법은 생물학적 활성에 관련된 다른 방법들에 비해 더 우수한 결과를 보여줍니다.

Key Benefits
· Pairwise Alignment와 Morphological Similarity: Surflex-Sim은 대상 분자에 대해 3D similarity를 최대화하는 방향으로 query의 포즈를
  빠르게 최적화시킵니다. 이때 mapping이나 설정에 대한 입력 값은 필요하지 않으며 분자들은 샘플 단백질에 binding하는
  similarity 경향에 따라 판단됩니다.
· Optimal Ensemble Alignment: Surflex-Sim은 적은 수의 경쟁적인 리간드에 대해 pairwise similarity는 최대화하고 전체 부피는 최소화하
  는 optimal superposition을 생성합니다.

Validation

· Surflex-Sim은 광범위하고 다양한 target에 걸쳐 59개의 데이터 세트에 대해 검증되었습니다.


The Receiver Operated Characteristic (ROC) Area Under the Curve (AUC) is a threshold independent score for the fractions of true positives and false negatives in compound screening. A ROC AUC of 1 represents a 100% true positive rate at a false positive rate of 0%. A ROC AUC of 0.5 represents a true positive and a false positive rate which is equivalent to a random selection. The displayed histogram summarizes the ROC scores for 59 arbitrary targets. The datasets used in the study are available for free download from http://www.biopharmics.com/downloads.html

 

 

 





Topomer Search
: Exceptionally Fast Ligand-Based Lead Hopping


Topomer Search는 이례적으로 빠른 3D ligand-based virtual screening tool로 lead hopping과 scaffold hopping 모두에 대해 효과적임을 보여왔습니다. Topomer Search는 수 백만 개의 구조들을 단일 프로세스로 하룻밤 만에 계산할 수 있고, 매우 큰 화합물 데이터베이스를 screen 할 수 있으며, subsetting 때문에 중요한 lead를 잃을 위험이 없습니다. conformation에 구애 받지 않는 topomer similarity를 이용해 whole molecule, side chain, scaffold에 대한 screening이 모두 가능하고 lead 최적화를 위한 R-group 검색에도 사용될 수 있습니다. 다른 방법들과 달리 계산 성능에 큰 영향을 주는 일없이 여러 개의 query를 검색에 사용할 수 있고 lead의 생체활성을 갖는 conformation에 대한 사전지식을 필요로 하지 않습니다.

Key Benefits

01. EFFECTIVE
· Virtual Screening
· Lead Hopping과 Scaffold Hopping
· R-Group과 Scaffold 검색
02. FAST
· 수 백만 개의 구조를 하룻밤 만에 계산할 수 있습니다.
· Subsetting 하지 않고 큰 데이터 베이스를 screen 할 수 있으므로 중요한 lead를 잃을 위험이 없습니다.
· Multiple query 검색이 빠르고 효율적이므로 알려진 모든 lead를 query로 사용할 수 있습니다.
03. EASY
· Query와 데이터베이스 conformation이 독립적입니다.
· Feature mapping input이나 guidance가 필요하지 않습니다.
· Template 정의가 필요하지 않습니다.
· Protein preparation이 필요하지 않습니다.

 








QSAR with CoMFA®
: Create & Visualize Structure-Activity Relationships That Accurately Predict Ligand Affinity

QSAR는 molecule이 갖는 구조적인 특성(structure)과 그에 의해 발현되는 생물학적 활성값(activity) 사이의 상관 관계를 정량적으로 규정하는 것 입니다. SYBYL에서는 화합물의 데이터를 다각적으로 처리할 수 있는 기능을 활용하여 다변량 통계 분석(multivariate statistical analysis)을 통해 매우 높은 수준의 QSAR 모델을 생성할 수 있습니다. 생성된 모델은 일련의 화합물 시리즈에서 어떤 구조가 생물학적 활성에 어떻게 기여하는지에 대한 설명을 제시 할 수 있으며, 이를 기반으로 lead optimization에 대한 다양한 아이디어를 얻을 수 있습니다. 생물학적 활성이 알려지지 않은 molecule들의 activity 예측도 유용한 기능 중 하나입니다. SYBYL에서는 CoMFA, CoMSIA, SIMCA 등의 모델을 생성하는 도구와 Principal Components Analysis, Hierarchical Clustering, Clustering Methods 등의 분석 도구를 제공합니다. 또한, 분자의 다양한 물리 화학적 특성을 계산하는 도구를 사용하여 데이터 세트에 대한 분석이나 모델링에서 효과적인 descriptor로 사용할 수 있습니다 다양한 그래프 도구를 이용한 시각적인 분석도 용이합니다.
QSAR with CoMFA®는 3D-QSAR의 일종으로 molecule의 구조를 설명하는 descriptor로 CoMFA field를 사용합니다. CoMFA field에는 steric field와 electrostatic field가 있으며 이러한 분자 구조에 의한 특성에 연관된(생물학적 활성을 포함하여) 통계적이고 시각적인 모델을 만듭니다. Tripos가 특허권을 가진 Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA)는 30년 가까운 시간 동안 수 백 편의 QSAR 관련 연구 논문에서 선택되어 사용되면서 그 능력이 검증되었고 현재까지도 그 유용성을 인정받고 있습니다.

Contour plots from a CoMSIA analysis of thrombin inhibitors. (Left) Regions of favorable steric interactions are shown in green; sterically unfavorable regions are shown in yellow. (Right) Blue contours indicate regions where hydrophobic interactions enhance binding; red contours show regions where hydrophobic properties decrease affinity. These contours were used to design a novel inhibitor, displayed in blue, predicted to have ~100x greater affinity. The piperidine ring of the original inhibitor was enlarged to a decaline system in order to occupy regions that favor both steric bulk and hydrophobic groups. The methyl ester was changed to a methyl group to reduce unfavorable steric interactions while still occupying a region favorable for hydrophobic interactions.

Key Benefits
· 정량적인 구조-활성 관계식을 전개합니다.
· 테스트 되지 않은 분자의 특성과 활성을 예측합니다.
· Lead 화합물의 특성을 최적화 시킵니다.
· Receptor binding site 모델을 validation 할 수 있습니다.
· Receptor binding site의 특성에 대한 hypothesis를 생성합니다.
· 합성하거나 screen 할 화합물의 우선순위를 정할 수 있습니다.
· 높은 receptor-ligand 친화도에 요구되는 핵심 구조를 정의할 수 있습니다.

 





Advanced CoMFA
: Expert Tools for QSAR Analysis and Lead Optimization


QSAR 모듈의 파워를 증가시킨 것으로 Spreadsheet 상의 QSAR 메뉴 안에서 사용할 수 있습니다. 모델을 분석하는 tool과 field를 생성하는 tool, 그리고 모델을 생성하는 tool 각각을 보다 정확하고 빠르게 수행할 수 있도록 합니다. Field를 생성하는 CoMFA에서는 각 probe에서 계산된 steric과 electrostatic term을 다각적으로 처리하여 mode을 계산하는데 불필요한 부분을 여과함으로써 noise를 줄일 수 있어, 계산을 보다 정확하고 빠르게 수행할 수 있습니다. 기본적인 tool은 Hierarchical Clustering, Region Focusing, QSAR Optimization, Analysis Notes, Progressive Scrambling, Jarvis-Patrick Clustering등이 있습니다. 이러한 expert analysis tool을 통해 활성을 성공적으로 예측할 수 있게 도와줄 더 많은 정보를 얻을 수 있습니다. 또한, Advanced CoMFA에서 제공되는 expert graphics tool은 다른 팀 멤버들과의 논의나 대규모의 학술 회의에서 보다 편리한 의사소통이 가능하도록 기여할 수 있습니다.

Advanced CoMFA allows focusing of standard steric and electrostatic CoMFA fields on spatial regions which best describe variation in biological activity.

Key Benefits
· 더 많은 field class와 cluster management tool을 제공합니다.
· 약한 모델을 개선시키는 테크닉입니다.
· 모델의 능력과 시각적인 명료성 증대를 위한 Region Focusing을 지원합니다.
· 분석 결과를 보고 따라가는 과정이 편리해졌습니다.
· 가능성 있는 lead에 대한 combinatorial library 검색이 가능합니다.

 





Topomer CoMFA®
: Effortless 3D QSAR

Topomer CoMFA®는 생물학적 활성이나 화합물 특성을 예측하는 모델을 수 분(minute) 안에 자동적으로 생성하는 3D QSAR tool입니다. Alignment에 대한 자체적인 규칙을 내장하고 있으므로 분자 alignment나 conformer 선택에 대한 전문적인 지식이나 별도의 준비를 필요로 하지 않습니다. 따라서 다른 3D QSAR 방법들에 비해 시간이 덜 걸리고 QSAR 숙련자나 비숙련자 모두 쉽게 사용할 수 있으며 결과도 전통적인 CoMFA 분석 결과에 비해 뒤떨어지지 않습니다. Topomer CoMFA에서 얻은 정량적인 3D QSAR 예측 모델은 Topomer Search에서 화합물 활성의 최적화에 필요하다고 예측된 기본골격 구조(substructure)와 R-group의 빠른 검색과 확인을 위해 사용될 수 있습니다.

Key Benefits

01. EFFECTIVE
· CADD 연구자들은 Topomer CoMFA 모델의 예측이 가능성이 있는 것인지 신속히 정의할 수 있습니다.
· Topomer CoMFA에서 얻어진 정량적인 3D QSAR 예측 모델은 Topomer Search에서 사용될 수 있고, Topomer Search에서는 전체분자,
  R-group, scaffold에 대한 검색이 모두 가능합니다.
· 대체로 결과가 전통적인 CoMFA 분석에 비해 뒤떨어지지 않습니다.
02. FAST
· 결과를 거의 수 분(minute) 안에 얻을 수 있습니다.
· 구조 alignment가 자동적으로 수행되므로 기존의 3D-QSAR 분석에 비해 시간이 절약됩니다.
· 초보자와 전문가 모두에게 사용이 쉽고 편리합니다.






HQSAR™
: Perform Automated QSAR Analyses

Hologram QSAR(HQSAR™)는 molecular hologram과 PLS를 사용해 fragment에 기반한 구조-활성 관계식을 생성합니다. 분자의 alignment를 필요로 하지 않으며, 매우 큰 데이터 세트의 자동화된 분석을 가능하게 합니다. HQSAR에서는 분자 구조가 2D fingerprint로 코딩 되고, 분자 구조는 분자의 특성(생물학적 활성을 포함하여)을 결정하는 기본 요인이므로 fingerprint로부터 분자의 활성을 예측할 수 있습니다. 여러 validation 연구를 통해 HQSAR가 보다 정교한 3D-QSAR 방법들에 비해 사용은 훨씬 쉬우면서도 뒤떨어지지 않는 예측 능력을 가진다는 것이 증명되었습니다.

HQSAR models can be readily interpreted in chemical terms from color-coded atoms in molecular fragments that make a positive or negative contribution to activity

Key Benefits
· 생물학적 활성 또는 특성과 화학적 구조의 관계를 자동으로 정량적인 모델로 만듭니다.
· 3D 구조, conformation, alignment 등을 입력하지 않아도 됩니다.
· 일반적인 크기의 데이터베이스뿐만 아니라 10만개 정도의 거대한 데이터베이스에서도 사용이 가능합니다.
· 데이터 세트의 SAR profile을 신속하게 확인할 수 있습니다.
· 활성에 영향을 미치는 중요한 특성을 가진 fragment를 positive 또는 negative contribution 하는 정도에 따라 color-coding된 형태로
  보여줍니다. 얻어진 fragment는 새로운 화합물 합성의 단서가 되거나 이미 검증된 화합물을 만들기 위해 어떻게 modify 시켜야 하는지에
  대한 힌트가 될 수 있습니다.
· 화학 구조 집합에 대한 예측을 위해 데이터베이스 검색을 지원합니다.

 





VolSurf™
: Calculate ADME Properties and Create Predictive ADME Models

신약개발의 거의 최종단계에서 신약 후보의 상당수가 실패한다는 사실은 많은 시간과 자금이 테스트에 투자되기 전에 부적절한 화합물을 배제할 수 있는 예측 도구들의 필요성을 부각시켰습니다. VolSurf™는 검증된 in vitro 실험 데이터들을 토대로 한 약물의 in vivo 활성 계산으로 미리 구해놓은 모델들을 사용하여 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) 특성을 예측하는 계산 도구로, 특정 ADME 관련 descriptor들을 계산하고 생체활성 및 특성에 대한 예측 모델 생성을 위한 통계적 분석을 수행합니다. VolSurf에 포함된 ADME 모델들은 약물 용해도와 Caco-2 세포 흡수, 혈관-뇌장벽 투과도(blood-brain barrier permeation), 약물 분포를 예측합니다.

The predicted versus actual percent Human Intestinal Absorption (%HIA) for a set of passively absorbed compounds determined by VolSurf. The r2 and q2 values for this model are 0.82 and 0.73, respectively. VolSurf's chemically intuitive descriptors are based on 3D molecular fields. Examples include the hydrophobic (bottom right, in blue) and hydrophilic surface area of diazepam (upper left, in red). In the latter, the solvent accessible surface is shown as a transparent yellow surface.

Key Benefits
·Virtual screening tool의 사용을 위한 빠른 예측이 가능합니다.
·Volsurf descriptor들을 이용한 모델들은 다른 descriptor들을 이용해 생성된 모델들 보다 확연히 뛰어난 예측력을 보입니다.
·QSAR with CoMFA®의 2D/3D descriptor들을 보완합니다.
·모델 생성에 분자 alignment가 필요하지 않습니다.
·GRID나 CoMFA field를 화학적으로 지각할 수 있는 descriptor들로 변환합니다.
·생성된 모델들은 conformational sampling에 영향을 받지 않습니다.








Biopolymer
: Predict, Build, and Visualize Macromolecular 3D Structure

Biopolymer™는 펩티드, 단백질, DNA/RNA, carbohydrate 구조들을 만들고 다룰 수 있는 도구를 제공합니다. Biopolymer는 SYBYL®의 구조 설계, refinement, 시각화, 분석 등의 기능과 완전히 통합하여 사용될 수 있습니다. 단백질 구조는 SYBYL Molecular Spreadsheet을 이용하여 세부적으로 분석할 수 있습니다.

The methyl glycoside of the Lewis b human blood group determinant complexed with Lectin IV of Griffonia simplicifolia. The protein is represented as tubes color-coded by secondary structure type. The tetrasaccharides are shown as space-filled atoms.

Key Benefits
· 펩티드, 단백질, RNA, DNA, 다당류의 모델을 만들 수 있습니다.
· 가상 돌연변이 유발(Virtual mutagenesis) 실험이 가능합니다.
· Protein Data Bank의 패턴 검색을 지원합니다.
· 결정학, NMR, 또는 모델링으로부터 얻은 구조들을 refine 시킬 수 있습니다.
· 구조-활성 관계를 보여주는 그래픽 결과를 생성합니다.
· 리간드가 수용체에 binding하는 conformation을 찾아냅니다.

 





Advanced Protein Modeling (APM)
: Find Homologs by Sequence-Structure Comparison and Construct 3D models from Protein Sequences

단백질 염기서열과 이미 알려진 단백질 구조 사이의 상동관계(homology)를 인지하는 것은 특성이 밝혀지지 않은 염기서열의 생물학적 성질 및 생화학적 기능을 이해하는데 매우 유용한 정보를 제공하며, 비교 모델링(comparative modeling, homology modeling)을 통한 단백질의 3차원 구조 예측을 가능하게 합니다. SYBYL의 Advanced Protein Modeling 패키지는 효율적으로 연동되는 인터페이스를 통해 사용자가 homolog 탐색과 비교 모델링 모두를 수행할 수 있도록 하는 도구입니다.

Using the FUGUE™ technology, structural homologs of a target sequence can be identified by sequence-structure comparison using a database of detailed structural profiles of all known protein families. A protein family's structural profile comprises an environment-specific substitution table that takes into account secondary structure, solvent accessibility and hydrogen-bonding interactions, and structure-dependent gap penalties. These tables are derived from the structural alignments of experimentally determined protein structures in HOMSTRAD™, a database containing thousands of 3D protein structures clustered into related families. The key elements of FUGUE are environment-specific substitution tables, structure-dependent gap penalties, automated alignment method selection, and HOMSTRAD.
Using the ORCHESTRAR™ technology, comparative models can be built from a target sequence using single or multiple structural homologs found by FUGUE or provided by the user. In this process, sequence alignment is paramount to the success of model building. The ORCHESTRAR interface in SYBYL allows the user to align sequences using homology, local structural environment, manual editing, or import from external tools. Homologs are structurally aligned based using homology and local structural environment, and then structurally conserved regions are identified using backbone curvature and torsion in addition to C-alpha rmsd and homology. Loops (structurally variable regions) are then modeled by knowledge-based or ab initio approaches, and sidechains are added by enumerating rotamer combinations constrained by borrowing as much information from the parent homologs as possible. Finally, a range of analysis tools are available to highlight potential problems with the structure and allow the user to iterate through the process and refine initial models.

Comparison of homology model of human factor Xa (Stuart-Prower factor, white) to the crystal structure (2BOK.pdb, orange), created using Advanced Protein Modeling. Sequence identities between the target and the five homologs used in modeling ranged between 40%-80%. The RMSD between the backbones of the model and the crystal structure is 1.5 A.

Key Benefits
· Identify and validate an uncharacterized target sequence based on its association with known protein families.
· Generate knowledge useful in selecting compounds for screening or virtual screening experiments.
· Derive accurate sequence alignments and produce 3D models of the target and/or as the basis for structure-based
  design and virtual screening studies.
· Interactively visualize multiple sequence alignments and corresponding 3D protein structures.
· Streamlined workflow to guide the user through the complex comparative modeling process.
· Align structures based on local structural environment as well as homology.
· Find structurally conserved regions based on multiple homolog templates using curvature and torsion.
· Use knowledge-based methods in conjunction with ab initio methods to find the best loops and sidechain conformations.
· Focus on each key step to improve model success or click-through each step with default settings to quickly produce a
  rough model.

 








Legion™
: Build and Store Virtual Combinatorial Libraries

Legion™은 다양성을 가진 screening 또는 lead 최적화에 초점을 둔 library를 디자인하는데 사용될 수 있는 virtual combinatorial library를 생성하며, cyclization, cycloaddition, rearrangement 등을 포함하여 어떤 종류의 복합 반응도 설명할 수 있습니다. 사용자가 지정한 chirality, regiospecificity, stereospecificity를 유지하면서 library를 만들 수 있고, 반응의 regio- 또는 stereoselectivity가 확실하지 않은 경우에는 library에서 모든 또는 몇몇의 생성물을 치환할 수 있습니다. 이때 변동 site는 단순한 R-group 치환에서 복잡한 multivalent 치환까지 가능합니다.
The core structure and some of its variants in a virtual library of metalloproteinase inhibitors built using Legion.

Key Benefits
· Virtual screening을 위한 combinatorial library를 만듭니다.
· Screening이나 lead 최적화에 초점을 둔 library를 만들기 위한 다양한 library의 손쉬운 디자인이 가능합니다.
· 이후의 계산을 위한 후보 library를 생성하고 저장합니다.

 





CombiLibMaker™
: Generate Virtual Combinatorial Libraries

조합화학(Combinatorial chemistry)은 대량의 화합물 library 합성을 이론적으로 가능하게 합니다. 일반적으로 시간적, 비용적 자원의 제한에 의해 주어진 반응으로 생성될 수 있는 화합물 중 일부만을 합성하고 screen 할 수 있으므로 어떤 화합물을 만들 것인지, 또는 어떤 화합물을 테스트 할 것인지를 결정하는데 가상의 combinatorial library가 점점 더 많이 이용되고 있습니다. CombiLibMaker™는 이러한 library들을 만들고 DiverseSolutions®이나 Selector™과 함께 diverse 또는 focused library를 디자인 하기 위해 사용됩니다. 또한 Concord®를 이용하여 CoMFA®와 같은 3D QSAR의 활성 예측을 편하게 하거나 가상 초고속 검색(vHTS)에서 combinatorial product의 docking과 scoring 속도를 향상시킬 수 있는 core-align 된 3D 구조를 생성할 수 있습니다.
Diazoles generated by CombiLibMaker in UNITY® 3D hitlist format with product cores aligned.

Key Benefits
· 기업 데이터베이스에 등록하기 위한 combinatorial product들을 생성하고 이름을 붙입니다.
· 가상 초고속 검색(vHTS)을 위한 combinatorial library를 만듭니다.
· Lead 화합물에 가까운 가상의 화합물들을 생성합니다.
· 합성할 subset을 선택할 수 있도록 후보 화합물들을 열거합니다.
· 가능성 있는 lead에 대한 combinatorial library 검색이 가능합니다.
· Diverse 또는 focused library 디자인이 가능합니다.

 





DiverseSolutions®
: Design, Compare, or Select Compound Libraries

연구의 효율성과 생산성 향상을 위한 신약개발 과정의 핵심 기술로서 분자의 다양성을 고려한 화합물 library의 초고속(HTP) 합성과 검색에 관심이 집중되고 있습니다. DiverseSolutions®은 화합물의 다양성을 다루기 위한 화학적으로 직관적인 tool들의 집합으로 chemical diversity를 기본 개념으로 하여 데이터베이스에 저장된 광대한 양의 화합물들을 chemistry space 상에 투영하여 subset을 선택하는 방법으로 처리하는데 사용하거나, 자체 데이터베이스를 구성하는 처음 단계에서 사용할 수 있습니다. 화합물 획득, 반복을 통한 lead 추적, 다양성을 가진 library 디자인, de novo 디자인, 화합물의 시각화, 화학 영역 전체를 아우르는 library를 모두 포함합니다.

The tight clustering of 74 ACE inhibitors (in magenta) within the three-dimensional ACE-receptor-relevant subspace of the MDDR chemistry-space. Only a 5% diverse subset of the total MDDR population is shown (in cyan). The initial 6-dimensional chemistry-space of the MDDR compounds was reduced to three dimensions by considering only those metrics relevant to the ACE receptor.

Key Benefits

· 큰 모집단에서 다양하고 대표성을 가진 분자들의 subset을 선택함으로써 합성이나 검색에서 쓸데없는 반복을 줄이고 연구에 드는
  노력을 집중시킬 수 있습니다.
· Library에 속한 화합물들로 채워지지 않아서 검색되지 않는 chemistry-space 영역을 확인할 수 있습니다.
· 두 개 또는 그 이상의 데이터베이스 다양성을 평가하는 것, 또는 화합물 집합이나 chemistry-space가 상호 보완적이거나 겹치는
  combinatorial library를 이용해 화합물 획득을 최적화 합니다.

 





Selector™
: Characterize and Sample Compound Libraries

Selector™는 화합물 세트의 특징을 규정, 비교하고 샘플을 추출합니다. Clustering tool들은 similarity에 기초하여 화합물 간의 관계를 확인합니다. Selector는 다양성을 갖는, 또는 대표성을 가진 subset을 만들 수 있고 특성에 따라 화합물을 걸러내어 lead 화합물과 유사한 화합물들을 찾아내며 화합물 세트의 다양성을 비교할 수 있습니다. 개별적인 분자 구조에 대해 많은 특성들이 계산될 수 있고, 이러한 특성들의 집합에 의해 화합물 library의 구조적 "space"가 정의됩니다. Selector는 library의 특징을 규정하는 이러한 특성들을 이용하여 diversity scale을 결정하고 그 정보에 기초하여 화합물을 선택할 수 있도록 도와줍니다.


Key Benefits
· 수십만 개의 화합물에 적용하는 것이 가능합니다.
· SYBYL® Molecular Spreadsheet™이나 UNITY® 데이터베이스에서 얻은 데이터를 사용할 수 있습니다.
· Molecular Spreadsheet의 property descriptor들을 확장합니다.
· 다양한 property descriptor를 사용합니다.
· Jarvis-Patrick, Reciprocal Nearest Neighbor, Hierarchical Clustering, Staged Clustering을 포함한 다양한 분석 tool을 사용합니다.
· UNITY 데이터베이스에 필적하는 유용성을 가지고 있습니다.

 








RACHEL™
: Sophisticated Tools for Optimization of Lead Compounds

RACHEL은 ligand/receptor 구조에서 사용자가 지정한 ligand site를 lead 화합물로 하여 자동적으로 combinatorial optimization을 수행합니다. 이때 화합물들은 활성 자리에서 가능한 conformation을 가지게 되면서 receptor에 단단히 binding 합니다. Lead 화합물의 이러한 새로운 구성은 계산의 진행에 따라 다음 세대를 형성하게 되는데, 반복적인 계산을 통해 높은 친화도를 갖는 구조들의 세트로 refine됩니다.

The X-ray structure of wildtype tern N9 influenza virus neuraminidase (2QWK) shown with five ligands generated using RACHEL that are predicted to be active. Hydrogen bonds between the ligands and residues are indicated by dashed yellow lines. The surface was rendered using MOLCAD™ and color-coded according to hydrogen acceptor/donor density. Dark purple regions contain a greater acceptor/donor density and light purple regions indicate areas where hydrogen bonding is less likely to occur.

Key Benefits
· Chemical fragment는 합성적 접근의 가능성이 증가하고 있는 개인, 기업, 상업적 데이터베이스로부터 얻을 수 있습니다.
· Binding을 방해하는 component는 활성 자리에서 favorable interaction에 기초하여 선택됩니다.
· Focused scoring function은 사용자가 제공한 구조-활성 데이터에 근거하여 자동적으로 생성됩니다.
· Template와 chemical descriptor는 사용자가 구조 생성을 완전히 통제할 수 있는 각각의 substitution site에 대해 독립적으로 구성될
  수 있습니다.
· Conformational 검색 엔진은 1초에 106개의 conformer를 sampling 할 수 있습니다.

 





EA-Inventor
: Invent New Compound Ideas and Lead Hop Using Novel de novo Design Engine

EA-Inventer는 de novo 디자인에 대한 새롭고 차별화된 접근법을 제공하는 tool입니다.
EA-Inventor는 receptor-based와 ligand-based 디자인에 모두 사용될 수 있고 새로운 화합물이나(in silico lead discovery), 고정된 scaffold 주위의 새로운 R-group(lead exploration), 또는 새로운 scaffold(lead- 또는 scaffold-"hopping")를 만들어 낼 수 있습니다. 다른 전형적인 de novo 디자인 프로그램들과 달리, EA-Inventor는 원하는 어떤 scoring function(또는 composite scoring function)이든 붙여서 사용할 수 있습니다. 즉, EA-Inventor에서는 새로운 structure가 생성되고 scoring되는 방식을 사용자가 모두 결정할 수 있습니다.
EA-Inventor로 만들어진 structure는 보통 합성이 가능한 것들이고, 합성하지 않더라도 CAMD scientist와 bench chemist의 상상력에 활기를 불어넣고 그것을 보완해 주는데 도움을 줄 수 있을 것입니다.

Key Benefits
· Evolutionary Algorithm (Genetic Algorithm과 유사)을 사용하여 사용자가 선택한 scoring function에 최적화 된 새로운 화합물을 생성합
  니다.
· 이론적으로, 공통 scaffold를 가지는 lead의 확장, 또는 새로운 scaffold를 찾는 lead-hopping 등에 적합한 inverse-QSAR 방법입니다.
· 선호되는 chemistry와 substructure들을 저장하고 EA-Inventor를 이용하여 이러한 화학적 feature들을 유지하면서 새로운 구조들을 만들
  어내는 아이디어를 제안합니다.
· 어떠한 scoring function (또는 composite scoring function)과도 손쉽게 함께 사용할 수 있습니다.
· 매우 효과적인 BCUT-similarity scoring function을 사용할 수 있습니다.
· 화학 구조에 대한 mutation operator의 완벽한 조합 세트를 제공합니다.
· 모든 구조적 mutation의 상대 확률을 사용자가 조절할 수 있습니다.
· 화학적으로 불가능한 구조는 생성하지 않습니다.
· Evolution이 진행되는 동안 보존되어야 하는 substructure들을 지정할 수 있습니다.

 








Surflex-Dock™
: Ligand-Receptor Docking and Virtual Screening. Fewer False Positives, More True Hits.

Surflex-Dock™은 가상 초고속 검색(vHTS)에서 결과물의 질적 향상과 함께 매우 빠른 속도와 정확성, 유용성을 모두 제공합니다. 이 tool은 추가적인 negative training 데이터, surface-based molecular similarity method에 기반한 검색 엔진과 함께 최신의 re-parameterize 된 경험적인 scoring function(Hammerhead docking system에 기반)을 사용합니다. Surflex-Dock은 연구자들에 의해 광범위하게 검증되어 왔으며, 이전의 모든 경쟁 method와 비교했을 때 좋은 평가를 받고 있습니다. (Kellenberger et al., (2004) Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 57, 225-242, along with 28 other studies by the applications author, Prof. Ajay N. Jain, Ph.D., a faculty member at the University of California San Francisco Cancer Research Institute.)

Influenza virus neuraminidase (1B9V) in complex with an inhibitor (purple capped sticks). The minimized inhibitor has been redocked by Surflex-Dock into the protein (yellow capped sticks) with an rms deviation of 0.645 Angstroms.

Key Benefits
· False positive binding score를 줄이기 위해, 이미 알고 있는 binding affinity 데이터와 negative training 데이터로부터 scoring function
  을 유도하여 정확한 score를 얻을 수 있습니다.
· 평균적으로 리간드 당 17초가 소요됩니다.(각 rotatable bond 당 ~3초)
· Default 세팅으로도 좋은 docking 결과를 얻을 수 있어, docking preparation이 쉬워집니다.
· Docking의 가이드가 되는 Protomol을 자동적으로, 또는 사용자 지정으로 생성할 수 있습니다.
· 각각의 flexible ring system에 generic ring conformation이 적용되어 conformation이 minimize 됩니다.
· 다중 연산을 가능하도록 하는 간단한 parallelization 프로토콜을 지원합니다.

 








UNITY®
: Locate Compounds in Databases that Match a Pharmacophore or Fit a Receptor Site

Unity의 사용 목적은 새로운 lead 화합물을 빠른 시간 안에 찾아내는데 있으며, 정확한 입력값을 주어 후보 물질의 손실을 최소화하면서 hit list를 줄여나가는 것입니다. Unity에서는 query의 종류에 따라 검색 기준 설정을 다양하게 변경할 수 있으므로 사용자의 연구 목적에 따라 query의 종류를 선택할 수 있습니다. 또한 target 분자가 수정된 정도와 constrain, 그리고 receptor를 정의하는 방식에 따라 hit list의 수를 조절할 수 있습니다.


A UNITY query constructed at the active site of the streptavidin/biotin complex (1STP). Yellow lines originate at hydrogen bonding sites of the protein (shown as spheres) and terminate within the spatial constraint for complementary ligand sites. The rotameric positions of hydroxyl and amine H-bond donors are shown as toroidal constraints. A surface constraint at the protein/ligand interface is shown in green. The spatial cap in red accounts for a bifurcated interaction with an Asp carboxyl. Partial match groups are shown in different colors: red, yellow, or green.

Key Benefits
· Receptor site에 적합한 리간드를 찾기 위한 화합물 데이터베이스의 flexible search가 가능합니다.
· Pharmacophore hypothesis에 부합하는 화합물을 찾기 위한 데이터베이스 탐색이 가능합니다.
· Lead 화합물 발견을 위한 화합물 데이터베이스의 virtual screen이 가능합니다.
· Commercial 데이터베이스에서 combinatorial synthesis를 도와줄 reagent들을 결정할 수 있습니다.
· 저장된 구조들을 이용해 데이터베이스를 생성할 수 있습니다.
· Combinatorial library의 저장 및 검색이 가능합니다.
· Conformationally flexible 3D search를 빠르게 수행할 수 있습니다.
· 3D query 구성에 다양한 feature와 constraint의 세트를 사용할 수 있습니다.
· 모든 3D search에서 query feature의 partial matching이 가능합니다.
· Markush capability로 다양한 query 지정이 가능합니다.
· 2D/3D search filter로 fingerprint를 사용합니다.
· Query는 실제적인 hydrogen bond donor/acceptor site representation을 포함합니다.
· Fingerprint의 사용자 설정과 편집이 가능합니다.
· 화합물 구조의 3D coordinate, fingerprint, 연관된 데이터가 함께 저장됩니다.
· 간단한 combinatorial library storage는 combinatorial SLN으로 만들 수 있습니다.
· UNITY 3D 데이터베이스는 CONCORD와 SteroPlex를 사용하여 2D 데이터베이스로부터 만들 수 있습니다.
· UNITY 결과는 query에 align된 것으로 주어지므로 QSAR with CoMFA에서 사용이 가능합니다.
· Receptor-site query로부터 나온 hit는 receptor에 docking 할 수 있습니다.